来源：高分子科学前沿 小柯化学

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北京时间 2023 年 5 月 31 日，美国 Scripps 研究所余金权团队在Nature 期刊上发表了一篇题为 "Transannular C – H Functionalization of Cycloalkane Carboxylic Acids" 的研究成果。该研究通过新型配体设计实现了一系列环状饱和脂肪酸的跨环芳基化反应，高区域选择性，立体选择性地合成了功能多样化的骨架结构。

论文通讯作者是余金权；第一作者是康国伟、Daniel A. Strassfeld、盛涛。被称为"C-H 键活化领域第一人 "、著名化学家余金权，目前已发表300 多篇文章，其中10 篇 Nature，11 篇 Science，并获得了2016 年麦克阿瑟天才奖。

余金权也被很多人认为是当今距离诺贝尔化学奖最接近的华裔科学家。

对于青年学者，余金权强调投身科学，想象力重于记忆力。

" 我记得自己读书时，并不是一个好学生 " 余金权曾自揭短板。他 16 岁来到上海，就读于华东师范大学，后来在中国科学院上海有机化学研究所学习后出国留学。几年前，他回母校华东师大访问时，校长专门把当年他的成绩单打印出来赠送给他：" 没我想象的那么差，但也只是过得去。"科学家需要想象力，杰出的科学家都拥有非常独特的思维方式，可以想到别人想象不到的东西，如果只是按部就班，那迟早会被人工智能所取代。科学需要否定规则、打破规则，做一些之前认为不能做的工作。

余金权还认为，前十年选择难度不大的课题，可能导致终身平庸。

选择课题是科研中最困难的一件事，需要花时间去思考，他认为，人生短暂，要勇敢地把自己放在艰难环境里去煎熬。即使科学问题没有解决，但科研人员获得了知识和灵感，也可以有别的发现。

环状有机分子常见于天然产物和药物分子中。事实上，由于环能够控制分子形状，增加药物的口服利用率，大多数小分子药物至少含有一个环状体系。因此，直接区域、立体选择性地合成功能化的碳环是极有必要的。有机化学家常采用链状化合物的环加成或分子内环化反应来构建环状体系。然而，那些链状化合物前体通常需要多步反应得到，并且环化反应本身就可能颇具挑战性。

图 1：具有生物活性的 γ - 芳基碳环化合物。

复杂碳环化合物可以通过修饰现有的环状化合物得以实现，比如环状烷基酮或萜类手性化合物。但是通过传统方法将这些化合物中的官能团转变成需要的结构通常需要繁琐的步骤。C-H 活化提供了一种可以避免这种局限性的新策略，并且能快速有效地合成一系列官能化的环状骨架。但这一策略的实施取决于 C-H 键区域选择性方法的突破发展。邻近导向基的 C-H 键要比远离导向基的 C-H 键活泼。因此，在竞争性的邻近 C-H 键存在下，实现远程 C-H 键的选择性官能化仍然是一个很大的挑战。对于环状体系尤其如此，因为活化远程的 C-H 键需要跨环 C-H 键的断裂以形成有张力的桥环环状钯。

图 2：A, 传统环状化合物分子编辑策略。B, C-H 键活化跨环反应策略。

近来，基于大环过渡态的导向基策略解决了芳香化合物远程 C ( sp2 ) -H 活化的控制问题。但关于饱和环烷烃 C-H 官能化的报道，大多局限于邻近位置。跨环 C-H 活化也有报道，但绝大多数通过五元环钯螯合物进行。并且需要有氮原子在环上或直接与环相连来达到远程 C-H 键活化的目的（图 2）。通过六元环状钯螯合物实现官能化将会是更普遍和通用的解决方案，但只有极少数的报道，或者得到一般的区域选择性或者需要特殊的双环底物。而且由于亚甲基 C-H 活化本身的挑战性，几乎所有的跨环官能化的报道都采用了预先安装双齿导向基的底物。这极大限制了这些反应的应用范围以及产物可能的衍生。因此，急需发展一种通用的方法来实现简单单环底物原始官能团导向的跨环官能化。

Scripps 研究所余金权团队初步实现了饱和环状脂肪酸骨架的分子编辑，即实现了一系列小环到中环脂肪羧酸的跨环 γ - 选择性芳基化。奎宁环 - 吡啶酮配体促进实现了五元到八元环羧酸的跨环 γ - 芳基化。（图 3）

图 3：代表性底物范围（五元到八元环羧酸）。

四元环的跨环芳基化通过羧酸和芳烃的双重 C-H 键活化得以实现。（图 4）

图 4：环丁烷羧酸的跨环芳基化。

此方法很好地兼容了更活泼的 β -C-H 键，高区域选择性地实现了 γ - 位的跨环芳基化，合成了一系列此前需要高达 10 步才能得到的有价值的化合物。值得注意的是，环状脂肪酸及其衍生物具有很重要的生物活性，使其在药物化学中的价值尤其重要。这一方法将简化 γ - 芳基化环状烷烃的合成并促进新型药物的设计和研发。

5 月 11 日，余金权团队在 Science 上发表了一篇论文。该论文报道了钯催化的羧酸中两个相邻亚甲基单元的双 C – H 活化工艺，该过程主要由双齿酰胺 - 吡啶酮配体实现，通过仅涉及 σ 键 ( 两个 C – H 键和两个芳基–卤素键 ) 的形式 [ 2+2 ] 环加成实现 BCBs 的区域可控合成。多种环状和无环脂肪酸以及二卤杂芳烃是相容的，因此能够产生存在于药物分子和生物活性天然产物中的多种官能团化 BCB 和杂环 BCB。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06000-z

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